ĐIỀU TRỊ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU
THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Lưu Văn Minh(1), Trần Đặng Ngọc Linh(2), Đặng Huy Quốc Thịnh(3) và Nguyễn Chấn Hùng(4)
TÓM TẮT
ĐIỀU TRỊ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG GIAI ĐOẠN IB - IIA
Tuổi trung bình 50 tuổi. Kích thước bướu trung bình là 2,6 cm. Giai đoạn IB1 43,8%, IIA 32,6%, IB2 12,0%, IIA sang thương to 11,6%. Giải phẫu bệnh carcinôm tế bào gai 81,3%, carcinôm tuyến 15%.
Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn của bướu với xạ trị tiền phẫu là 91,8%, phụ thuộc vào kích thước, giai đoạn và loại giải phẫu bệnh.
Tỉ lệ di căn hạch chậu là 19,1%, phụ thuộc kích thước bướu, giai đoạn nhưng không phụ thuộc giải phẫu bệnh.
Sống còn không bệnh 5 năm là 73,3%. Sống còn toàn bộ 5 năm là 84,7%.
Sống còn không bệnh phụ thuộc kích thước bướu, giai đoạn, kết quả của bướu và hạch sau mổ trong đó di căn hạch sau mổ là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất. Phân tích đa biến cho thấy nếu có di căn hạch là yếu tố tiên lượng độc lập.
ĐIỀU TRỊ UNG THƯ CỔ TỬ CUNG GIAI ĐOẠN IIB - IIIB
Sống còn không bệnh 5 năm tính chung là 41,7%. Theo giai đoạn IIB: 47,6%, IIIB: 25,2% (p=0,0036). Sống còn không bệnh 5 năm đối với bướu 1 cm là 100%, 2-4cm là 63,3%, 4-6cm là 42,8% và >6cm là 33,2% (p=0,0004). Dạng đại thể thâm nhiễm có sống còn 5 năm thấp nhất 29,3%, so với các dạng khác là 52-55% (p=0,3515). Không có sự khác biệt về sống còn không bệnh giữa carcinôm tế bào gai và carcinôm tuyến. Phân tích đa biến: giai đoạn và kích thước bướu là 2 yếu tố tiên lượng độc lập.
ABSTRACT
TREATMENT OF STAGE IB-IIA CERVICAL CARCINOMA IN HCMC CANCER CENTER
Mean age: 50ys. Mean tumor size 2,6 cm. Stage IB1 43.8%, IIA 32.6%, IB2 12.0%, IIA bulky tumor 11.6%. Histopathology: squamous cell carcinoma 81,6%, adenocarcinoma 15%.
Tumor pathologic complete response to preoperative brachytherary rate is 91.8%, depending on tumor size, clinical stages, and tumor histopathology.
19.1% cases metastased to pelvic lymph node. Nodal metastasis rate depends on tumor size, clinical stages, but independs on tumor pathology.
5 year disease free survival (DFS) rate is 73,3%. 5 year overval survival rate is 84,7%.
DFS depends on tumor size, clinical stages, postoperative pathologic of tumor and pelvic lymph node. Nodal metastasis is the most important prognostic factor. Multivariable analysis finds out nodal metastasis is the indepenent prognostic factor.
TREATMENT OF STAGE IIB-IIIB CERVICAL CARCINOMA IN HCMC CANCER CENTER
5 year disease - free survival is 41,7%. 5 year DFS in stage IIB is 47,6%, IIIB is 25,2% (p=0,0036). 5 year DFS of patients with 1cm, 2-4cm, 4-6 cm, and >6cm tumor is 100%, 63,3%, 42,8%, and 33,2% respectively (p=0,0004). Infiltrative tumors has poorer prognosis in comparing with exophytic and ulcerative tumors. There is no difference in prognosis of adenocarcinoma and squamous cell carcinoma. Multivariable analysis finds out FIGO stage and tumor size are independent prognostic factors.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo ghi nhận ung thư quần thể tại TPHCM những năm gần đây, ung thư cổ tử cung là ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ chiếm đến 26,8% tổng số các ung thư với xuất độ chuẩn tuổi là 28/100 000 [1]. Đây là loại ung thư thường gặp nhất ở phụ nữ ở các nước đang phát triển. Các nước phát triển ở Tây Âu, Bắc Mỹ có xuất độ ung thư cổ tử cung thấp.
Ung thư cổ tử cung diễn tiến chủ yếu tại chỗ, tại vùng, ít cho di căn xa nên mô thức điều trị chủ yếu là phẫu thuật và xạ trị. Tiên lượng phụ thuộc rất lớn vào giai đoạn và kích thước bướu.
Bệnh viện Ung Bướu TPHCM mỗi năm có gần 3000 trường hợp ung thư cổ tử cung mới nhập viện và điều trị, gần phân nữa số này giai đoạn IB-IIA [4],[5]. Phác đồ điều trị được dùng là xạ trị tiền phẫu và phẫu thuật. Xạ trị là mô thức chính điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB. Xạ trị tận gốc gồm xạ trị ngoài phối hợp với xạ trị trong. Kết quả sống còn 5 năm giai đoạn IB: 90% , IIA:75 - 80% , IIB: 50 -65%, III : 25 -35% [10,16,25].
Từ tháng 05/2000 bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh đã được trang bị máy xạ trị trong nạp nguồn sau suất liều cao của công ty Nucletron với nguồn Iridium và đến tháng 3/2006 chúng tôi đã đưa vào sử dụng 2 máy xạ trị gia tốc CLINAC của hảng VARIAN ( MỸ ) , với chùm tia photon , mức năng lượng 18MeV. Với các kỹ thuật hiện đại này , chúng tôi đã tối ưu hoá liều cá nhân , tăng cường hiệu quả điều trị và giảm tối đa các tác dụng phụ của xạ trị, hoàn chỉnh phác đồ xạ trị ngoài kết hợp với xạ trị trong điều trị ung thư cổ tử cung các giai đoạn.
PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ
Giai đoạn IB - IIA
Xạ trị tiền phẫu tổng liều 60Gy tại điểm A.
Bướu dưới 4cm: xạ trị trong suất liều thấp Cesium 10Gy × 6 lần, tuần một lần. Hay xạ trị trong suất liều cao Iridium 7Gy × 6 lần, tuần một lần.
Bướu ≥ 4cm: xạ trị ngoài giảm tổng khối bướu 20Gy + xạ trị trong 40Gy, hay xạ trị ngoài giảm tổng khối bướu đến 40Gy + xạ trị trong 20Gy trong trường hợp sau khi xạ trị ngoài đến 20Gy mà bướu chưa co nhỏ thuận lợi cho xạ trị trong.
Phẫu thuật Wertheim-Meigs được thực hiện 4-10 tuần sau xạ trị.
Chỉ định xạ trị hậu phẫu gồm:
Di căn hạch chậu: xạ trị ngoài vào hạch chậu 2 bên tổng liều 50Gy, phân liều 2Gy.
Xâm lấn chu cung, xâm lấn diện cắt âm đạo hay đại thể không an toàn
Giai đoạn IIB - IIIB
Phác đồ xạ trị đựơc áp dụng như sau:
Tuần 1 2 3 4 5 6 7
Xạ trị ngoài vùng chậu toàn phần che chì giữa
Xạ trị trong ▲ ▲ ▲
Xạ trị ngoài vùng chậu toàn phần tổng liều 50 Gy, che chì đường giữa sau 40Gy (phân liều 2Gy), mỗi tuần 5 phân liều.
Xạ trị trong nạp nguồn sau suất liều cao Iridium tử cung-âm đạo 7Gy/phân liều X 3 phân liều, cách nhau mỗi tuần (tương đương 30Gy xạ trị trong suất liều thấp), bắt đầu vào tuần thứ 4 hay 5 của xạ trị ngoài.
Tổng thời gian điều trị: 6-8 tuần.
BÀN LUẬN
MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DỊCH TỄ HỌC
GIAI ĐOẠN IB - IIA
Chúng tôi ghi nhận tuổi trung bình lúc chẩn đoán là 50 tuổi. Kết quả này phù hợp với các nghiên cứu trước tại bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh, tuổi trung bình là 50 tuổi [3],[4],[5]. Tại Pháp, Atlan ghi nhận tuổi trung bình của bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-II là 51-52 tuổi [7]. Tại Đài Loan, Tsai ghi nhận tuổi trung bình của ung thư cổ tử cung xâm lấn sớm là 50 tuổi [29].
Nhìn chung các bệnh nhân lập gia đình sớm, sinh con sớm và có nhiều con. Đây là các yếu tố thuận lợi của ung thư cổ tử cung. Ngày nay người ta thấy rằng ung thư cổ tử cung xâm lấn liên quan mật thiết với nhiễm HPV, đây được xem là nguyên nhân quan trọng nhất của ung thư cổ tử cung. Độ tuổi nhiễm HPV cao thường là tuổi trẻ khi mới lập gia đình. Phải mất 7-10 năm sau nhiễm HPV kéo dài mới đưa đến các tân sinh trong biểu mô và từ 14-20 năm sau thì tân sinh trong biểu mô mới diễn tiến thành ung thư. Hiện nay, người ta cũng ghi nhận các bệnh nhân có nhiễm HIV có tuổi trung bình trẻ hơn vì sự suy giảm miễn dịch mắc phải làm rút ngắn thời gian diễn tiến từ tổn thương tiền ung cổ tử cung thành ung thư xâm lấn.
GIAI ĐOẠN IIB - IIIB
Tuổi trung bình 55,3 tuổi, lập gia đình sớm trung bình 20 tuổi, sanh con đầu sớm (trung bình 21 tuổi), và sanh nhiều con (trung bình 6 con) cũng tương tự như các nghiên cứu của các tác giả khác trong và ngoài nước [1,3,4,11]. Lập gia đình sớm, sanh con đầu sớm và nhiều con là những yếu tố thuận lợi của ung thư cổ tử cung.
LÂM SÀNG
GIAI ĐOẠN IB - IIA
Thời gian từ lúc có triệu chứng tới khi chẩn đoán trung bình 3,4 tháng. Các công trình trong nước cũng cho thấy thời gian từ lúc có triệu chứng đến khi chẩn đoán trung bình 3 tháng [2],[3],[4],[5].
Triệu chứng thường gặp nhất là xuất huyết âm đạo bất thường 71,9%, có thể là xuất huyết âm đạo sau mãn kinh, sau giao hợp hay rong kinh, rong huyết.
Kích thước bướu trung bình là 2,6 cm, lớn nhất là 6cm. Đối với các trường hợp ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-IIA điều trị tại bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh, khoảng ¼ đến 1/3 các trường hợp có bướu từ 4cm trở lên [3],[5]. Kích thước bướu thường gặp nhất là 2cm. Kích thước này được xác định qua khám lâm sàng nhìn, sờ tổn thương và được sự chấp nhận thống nhất của hầu hết các tác giả trên toàn thế giới.
GIAI ĐOẠN IIB - IIIB
Thời gian khởi bệnh trung bình 3,2 tháng tương tự như các nghiên cứu trước thời gian khởi bệnh trung bình là 3 tháng [3,4].
Kích thước bướu trung bình 3,9cm, trong đó 56,9% bướu ? 4cm. Như vậy, giai đoạn càng trễ thì tỉ lệ bướu càng lớn. Ơ giai đoạn IB-IIA, theo ghi nhận tại bệnh viện Ung Bướu TPHCM, kích thước bướu trung bình là 2,6cm, chỉ 1/3 số trường hợp có bướu ? 4cm [1,4]. Ơ giai đoạn IIB-IIIB, các tác giả ghi nhận từ ½ đến 2/3 các trường hợp có bướu ?4cm phù hợp với kết quả của chúng tôi [3,11].
Giai đoạn IIB chiếm 71,7%, IIIB chiếm 28,3% so với các nghiên cứu trước tỉ lệ giai đoạn IIB chiếm 67%, IIIB chiếm 33% [3].
Xuất huyết âm đạo thường gặp trong ung thư cổ tử cung gây thiếu máu. Chúng tôi ghi nhận có 16,9% các trường hợp có Hb/ máu dưới 10g/dl. Trong các trường hợp này, chúng tôi hồi sức nâng Hb lên trên 10g/dl trước khi xạ trị.
GIẢI PHẪU BỆNH:
Giải phẫu bệnh thường gặp nhất là carcinôm tế bào gai chiếm 81,3%, kế đến là carcinôm tuyến 15%, phù hợp với các tác giả trong và ngoài nước. Hiện tại đa số các công trình đều ghi nhận tỉ lệ carcinôm tế bào gai chiếm 80-85% tổng số các ung thư cổ tử cung, carcinôm tuyến chiếm 15-20%, các dạng khác chỉ chiếm 1-2%. Tại bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh trên 2885 trường hợp ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-IIA từ năm 1990-1996, carcinôm tế bào gai chiếm 83,5%, carcinôm tuyến chiếm 13,6% [3].
Các loại giải phẫu bệnh khác ít gặp gồm carcinôm gai tuyến, carcinôm tế bào nhỏ, carcinosarcôm, carcinôm kém biệt hoá, chúng tôi ghi nhận tỉ lệ là 0,7%, 1,1%, 1,1% và 0,4%.
ĐIỀU TRỊ
GIAI ĐOẠN IB - IIA
Đáp ứng của bướu với xạ trị tiền phẫu
Kết quả sau mổ cho thấy bướu đáp ứng hoàn toàn trên vi thể là 91,8%. Như vậy rõ ràng xạ trị tiền phẫu kết quả tại chỗ rất tốt và giúp phẫu thuật an toàn hơn.
Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 96,1% với bướu 1cm giảm xuống còn 85,7% khi bướu ? 4cm (p dưới 0,05). Bướu càng lớn đáp ứng với xạ trị tiền phẫu càng kém.
Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 96% giai đoạn IB1, 91% giai đoạn IIA, 90% giai đoạn IIA sang thương to và 81% giai đoạn IB2 (p dưới 0,005).
Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 94,5% đối với carcinôm tế bào gai nhưng chỉ có 85% đối với carcinôm tuyến (p dưới 0,05) cho thấy carcinôm tế bào gai nhạy xạ hơn carcinôm tuyến.
Từ trước năm 1992, chúng tôi dùng nguồn phóng xạ Radium nạp nguồn trực tiếp. Từ 1992, chúng tôi có máy xạ trị trong nạp nguồn sau suất liều thấp dùng nguồn Cesium, kết quả bướu đáp ứng hoàn toàn với xạ trị trong tiền phẫu giai đoạn IB1-IIA là 87,4-92,3%[3]. Tháng 5/2000 chúng tôi đưa vào sử dụng máy xạ trị trong suất liều cao nạp nguồn sau nguồn Iridium, kết quả cho đáp ứng hoàn toàn ở giai đoạn IB1-IIA là 97,7% [4]. Xạ trị trong suất liều cao rất an toàn, thoải mái cho bệnh nhân, đặc biệt người lớn tuổi có bệnh lý nội khoa kèm hạn chế nằm lâu.
Resbeut [24] xạ trị trong tiền phẫu 192 ca ung thư cổ tử cung giai đoạn IA2, IB1, IIA bằng suất liều thấp tổng liều 60Gy kết quả đáp ứng hoàn toàn 71,3%, trong đó giai đoạn IB1 là 72,9%, IIA là 40%. Cravello xạ trị trong tiền phẫu ung thư cổ tử cung suất liều thấp tổng liều 60Gy ghi nhận tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn là 86%.
Một số tác giả có xu hướng xạ trị trong tiền phẫu tổng liều 40-45Gy. Beskow [11] xạ trị trong tiền phẫu suất liều thấp bằng Radium hay Cesium tổng liều chỉ 40Gy, tổng cộng 121 ca, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn của bướu là 79%. Tỉ lệ đáp ứng đối với bướu dưới 2cm, 2-4cm và trên 4cm lần lượt là 97%, 88% và 58%. Tỉ lệ đáp ứng giai đoạn IB là 81% và IIA là 67%. Tỉ lệ đáp ứng của carcinôm tế bào gai và carcinôm tuyến lần lượt là 81% và 76%. Mundt [19] tại bệnh viện Đại học Chicago xạ trị trong tiền phẫu suất liều thấp các bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-IIA sang thương lớn hơn 2cm với tổng liều 45Gy, sau mổ tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn chỉ có 25%. Như vậy, tỉ lệ đáp ứng giảm đáng kể nếu giảm liều xạ trị trong tiền phẫu còn 40-45Gy.
Di căn hạch chậu
Chúng tôi ghi nhận tỉ lệ di căn hạch chậu tính chung là 19,1%. Bướu càng lớn tỉ lệ di căn hạch càng cao. Tỉ lệ di căn hạch chậu đối với bướu kích thước 1-2cm, 3-4cm và hơn 4cm lần lượt là 14,6%, 22,1% và 35,7% (p dưới 0,001). Tỉ lệ di căn hạch theo giai đoạn IB1, IB2,IIA, IIA sang thương to lần lượt là 9,4%, 31,3%, 24,1%, 29% (p dưới 0,001). Theo giải phẫu bệnh không có sự khác biệt về tỉ lệ di căn hạch giữa carcinôm tế bào gai (18,9%) và carcinôm tuyến (17,5%).
Vị trí hạch di căn thường nhất là hạch chậu ngoài 1 bên 6,7%, chậu trong 1 bên 7,1%. Đa số là di căn 1 hạch chiếm 2/3 các ca có di căn hạch, di căn 2 hạch 11,8% và từ 3 hạch trở lên là 21,6%.
Thống kê tại bệnh viện Ung Bướu TP Hồ Chí Minh trước đây cho thấy tỉ lệ di căn hạch trong ung thư cổ tử cung giai đoạn IB1 là 17,8%, IIA là 32% và IB2 và IIA sang thương to là 33,8% [2],[3],[4],[5]. Theo các tác giả nước ngoài tính chung tỉ lệ di căn hạch chậu trong ung thư cổ tử cung giai đoạn IB là 15%, IIA là 24% [9],[13],[14],[20]. Di căn hạch chậu phụ thuộc vào kích thước, giai đoạn và loại giải phẫu bệnh của bướu nhưng không phụ thuộc vào xạ trị tiền phẫu vì liều xạ trị tiền phẫu lên hạch không đáng kể.
Xạ trị hậu phẫu
Chỉ định xạ trị hậu phẫu của chúng tôi gồm: di căn hạch chậu, xâm lấn chu cung, diện cắt âm đạo còn bướu và đại thể không an toàn.
Biến chứng của điều trị
Tai biến tổn thương niệu quản đoạn chậu chiếm 0,7%, chúng tôi phát hiện được ngay trong lúc phẫu thuật và xử trí bằng cách cắm lại niệu quản vào bàng quang. Chảy máu sau mổ rất hiếm gặp 0,5% thường chúng tôi phát hiện trong vòng 12 giờ sau mổ và tiến hành mở bụng cầm máu, sau đó các bệnh nhân đều ổn định.
Các biến chứng của xạ trị ghi nhận gồm tiêu chảy (1,1%), viêm trực tràng xuất huyết (1,1%). Chúng tôi không gặp biến chứng thủng tử cung, dò ruột non, tắc ruột hay dò bàng quang-âm đạo, dò trực tràng-âm đạo.
So với tổng kết trước đây tại Bệnh viện Ung Bướu về tai biến biến chứng phẫu thuật Wertheim-Meigs, tỉ lệ tai biến lên niệu quản lúc mổ dưới 1%, biến chứng nhiễm trùng 1,6% và chảy máu sau mổ 0% [6]. Tỉ lệ biến chứng viêm trực tràng và bàng quang xuất huyết do xạ trị trong nạp nguồn sau suất liều cao tiền phẫu tại bệnh viện Ung Bướu lần lượt là 2,3% và 0,8% [4].
Theo Jhingran [16] tại Trung tâm Ung thư MD Anderson Hoa Kỳ, tỉ lệ thủng tử cung do xạ trị trong suất liều thấp là 2,8% qua 4043 bệnh nhân và 7662 lần đặt. Các biến chứng nội khoa khác cũng xảy ra như: thuyên tắc mạch do huyết khối 0,27%, nhồi máu cơ tim 0,12%.
Decker [12] ghi nhận biến chứng điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IB, IIA, IIB sang thương trên 4cm bằng xạ trị tiền phẫu và phẫu thuật thấy tỉ lệ nhiễm trùng 1,8%, dò âm đạo trực tràng 3,9%, dò bàng quang-âm đạo-trực tràng 3,9%, viêm trực tràng do xạ trị 3,9%, viêm bàng quang trực tràng do xạ trị 1,9%.
GIAI ĐOẠN IIB - IIIB
Phác đồ xạ trị tiêu chuẩn điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB là phối hợp xạ trị ngoài và xạ trị trong. Xạ trị ngoài máy Cobalt có thể dùng 2 trường chiếu trước sau ở những bệnh nhân không quá mập (bề dầy thành bụng dưới 17 cm thì dùng 2 trường chiếu trước sau với máy Cobalt cũng không khác nhiều so với máy gia tốc năng lượng cao) [23,27].
Từ tháng 3 năm 2006 , chúng tôi đã đưa vào sử dụng 2 máy xạ trị gia tốc CLINAC của hảng VARIAN ( Mỹ ) . Với chùm tia photon , mức năng lượng 18MeV. Với kỹ thuật hiện đại nầy , chúng tôi đã tối ưu hoá liều cá nhân , tăng cường hiệu quả điều trị và giảm tối đa các tác dụng phụ của xạ trị.
Máy xạ trị trong suất liều cao với nguồn Iridium có nhiều thuận lợi về mặt kỹ thuật hơn so với xạ trị trong suất liều thấp vì bộ áp nhỏ, nhiều kích cỡ, cố định rất tốt và hệ lập kế hoạch điều trị cho phép tối ưu hoá việc tính toán khảo sát liều.
So sánh xạ trị trong suất liều thấp và xạ trị trong suất liều cao.
| Suất liều cao | Suất liều thấp |
| Bộ áp nhiều cỡ, đường kính nhỏ | Bộ áp đường kính lớn hơn |
| Cố định rất tốt | Cố định tương đối |
| Lập kế hoạch điều trị: Khảo sát liều tối ưu | Lập kế hoạch điều trị: Khảo sát liều chuẩn |
| Thời gian điều trị ngắn: 10-20 phút | Thời gian điều trị dài: 15-20 giờ |
Các tác giả đều lưu ý rằng khi dùng xạ trị trong suất liều cao phải chia làm nhiều phân liều nhỏ (dưới 8Gy) để tránh các biến chứng muộn do tác dụng phụ lên mô lành [15,20,33]. Mặt khác, xạ trị trong suất liều cao có thuận lợi về kỹ thuật là có thể đẩy bàng quang và trực tràng ra xa hơn và cố định tốt hơn cũng giúp làm giảm biến chứng. Chúng tôi áp dụng phân liều 7Gy X 3 phân liều cách mỗi tuần tổng liều tương đương với 30Gy suất liều thấp.
Như vậy tổng liều điều trị của chúng tôi là 70Gy thấp hơn các tác giả nước ngoài đối với các bướu giai đoạn trễ và kích thước lớn. Hầu hết các tác giả đều đồng ý tổng liều xạ trị trong giai đoạn IIB-IIIB phải từ 75-85Gy, thậm chí có thể đến 90Gy trong các trường hợp bướu kích thước lớn hơn 4cm giai đoạn IIIB [9,15,20,23].
Theo phác đồ của chúng tôi, phân bố của liều xạ vào bướu là 40Gy xạ trị ngoài và 30Gy xạ trị trong. Thông thường các tác giả chọn tổng liều xạ trị ngoài vào bướu là 30-40Gy, sau đó che chì đường giữa và tiếp tục xạ trị vào hạch chậu 2 bên cho đủ 50Gy. Phần liều còn lại vào bướu sẽ do xạ trị trong cung cấp từ 40-50Gy vào điểm A. Che chì đường giữa càng sớm, liều xạ trị ngoài càng ít, giúp giảm liều lên bàng quang, trực tràng. Chúng tôi che chì đường giữa sau 40Gy vì thường gặp bướu có kích thước lớn nên sau 40Gy bướu mới co nhỏ đủ thuận lợi cho xạ trị trong. Mặt khác nếu phải xạ trị trong liều cao hơn, sẽ cần nhiều phân liều hơn (từ 4-6 phân liều), chi phí điều trị sẽ tăng và gánh nặng lên nhu cầu trang thiết bị tăng.
Chúng tôi ghi nhận tỉ lệ biến chứng viêm trực tràng xuất huyết là 3,7%, viêm bàng quang xuất huyết là 1,2% thấp hơn so với xạ trị trong suất liều thấp tại bệnh viện Ung Bướu tỉ lệ tương ứng là 19,4%, và 8,8% [3]. Tại Thái Lan, Lorvidhava [18] dùng xạ trị ngoài kết hợp với xạ trị trong suất liều cao tổng liều 80-90 Gy điều trị 1992 ca ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB, kết quả biến chứng lên bàng quang và trực tràng tính chung là 5,5% cho giai đoạn IIB và 14,4% cho giai đoạn IIIB. Perez [24] xạ trị 1456 ca ung thư cổ tử cung giai đoạn IIB-IIIB bằng xạ trị ngoài kết hợp với xạ trị trong suất liều thấp (Radium và Cesium) tổng liều 80-95Gy tại điểm A cho thấy tỉ lệ biến chứng muộn lên bàng quang và trực tràng tính chung khoảng 15%. Tỉ lệ biến chứng của chúng tôi thấp hơn có thể do 2 nguyên nhân:
Tổng liều xạ trị của chúng tôi thấp hơn (70Gy vào điểm A) so với tổng liều 80-90Gy.
Một số trường hợp biến chứng nhẹ khi tái khám bệnh nhân không khai hoặc tái khám ghi nhận không đầy đủ.
SỐNG CÒN
GIAI ĐOẠN IB - IIA
Sống còn không bệnh sau năm là 73,3%. Sống còn toàn bộ 5 năm là 84,7%.
Theo kích thước bướu:
Sống còn không bệnh 5 năm đối với bướu 1-2cm là 85,2%, 3cm là 66,1%, ? 4cm là 54,9% (p=0,0022).
Với phác đồ phối hợp xạ trị trong tiền phẫu và phẫu thuật điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-IIA, Atlan [7] ghi nhận sống còn không bệnh 5 năm khi bướu dưới 4 cm là 88%, bướu trên 4 cm là 53% tương tự như kết quả của chúng tôi.
Với phác đồ xạ trị đơn thuần ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-IIA, Barillot [10] ghi nhận sống còn 5 năm ở bướu kích thước dưới 3 cm là 86% giảm xuống còn 61,5% khi bướu lớn hơn 5cm. Perez [21] ghi nhận sống còn không bệnh 10 năm đối với ung thư cổ tử cung giai đoạn IB là 90% khi bướu dưới 2cm giảm còn 47% khi bướu lớn hơn 5cm, giai đoạn IIA là 93% khi bướu dưới 2cm giảm còn 40-60% khi bướu lớn hơn 2cm.
Với phác đồ phẫu thuật đầu tiên các tác giả đều ghi nhận tố kích thước bướu là yếu tố tiên lượng độc lập liên quan đến sống còn với mốc thay đổi rõ rệt là dưới và trên 4cm [28],[30]. Tsai ghi nhận sống còn không bệnh 5 năm ở bướu kích thước dưới 4 cm là 88% trong khi với bướu trên 4cm là 67% [29].
Kích thước bướu ảnh hưởng rất lớn lên tiên lượng trong mọi mô thức điều trị.
Sống còn không bệnh theo giai đoạn
Sống còn không bệnh 5 năm giai đoạn IB1 là 88%, IB2 là 45,4%, IIA là 68,7%, IIA sang thương to là 65,1% (p=0,0004).
Giai đoạn IB1 kết quả rất tốt, sống còn không bệnh 5 năm 80-90%. Giai đoạn IIA sang thương dưới 4cm cũng có kết quả tốt, sống còn không bệnh 5 năm từ 65-80% [13],[15],[26]. Kết quả điều trị không khác biệt giữa các phác đồ điều trị là phẫu thuật hay xạ trị khi sang thương nhỏ.
Giai đoạn IB2, IIA sang thương to có sống còn không bệnh 5 năm giảm rất nhiều so với giai đoạn IB1 và IIA do yếu tố bướu to. Sống còn không bệnh 5 năm của các giai đoạn này tương tự nhau và trung bình là 40-60% với các phác đồ xạ trị và phẫu thuật [5],[13],[26].
Kết hợp giữa kích thước bướu và giai đoạn, các tác giả xếp giai đoạn IB2, IIA sang thương to thành giai đoạn tiến xa tại chỗ trong khi giai đoạn IB1,IIA là giai đoạn xâm lấn sớm để có chiến lược điều trị riêng. Từ năm 1999 đến nay, đó là chiến lược phối hợp hoá xạ đồng thời có kèm hay không kèm cắt tử cung đơn giản sau khi hoá xạ giúp tăng sống còn ở giai đoạn IB2 và IIA sang thương to lên 50-70% [17].
Sống còn không bệnh theo giải phẫu bệnh
Sống còn không bệnh 5 năm đối với carcinôm tế bào gai là 74%, carcinôm tuyến là 75,7%. Như vậy không có sự khác biệt về sống còn không bệnh giữa carcinôm tế bào gai và carcinôm tuyến. Chúng tôi cũng không ghi nhận có sự khác biệt về sống còn không bệnh theo grad mô học của bướu.
Hầu hết các tác giả đều không ghi nhận ảnh hưởng của loại giải phẫu bệnh và grad mô học lên sống còn mặc dù carcinôm tuyến ít nhạy xạ trị hơn so với carcinôm tế bào gai. Ayhan [8] tổng kết 521 trường hợp ung thư cổ tử cung giai đoạn IB, không khác biệt về tuổi, kích thước bướu, di căn hạch, xâm lấn chu cung, thì sống còn không bệnh 5 năm đối với carcinôm tế bào gai là 84% so với carcinôm tuyến là 83,1% cũng không khác biệt.
Sống còn không bệnh theo kết quả sau mổ
Sống còn 5 năm trong các trường hợp T- là 76,3% so với T+ là 31,7% (p=0,0001).
Beskow [11] điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-IIA bằng xạ trị trong tiền phẫu và phẫu thuật ghi nhận các trường hợp bướu đáp ứng hoàn toàn có tỉ lệ sống còn không bệnh 5 năm là 95% so với các trường hợp còn bướu là 46% (p=0,0001).
Di căn hạch chậu là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến sống còn. Sống còn không bệnh 5 năm đối với các trường hợp không di căn hạch (N-) là 83,4% so với có di căn hạch (N+) là 21,7% (p=0,0000).
Vị trí và số lượng hạch di căn cũng ảnh hưởng đến sống còn không bệnh. Sống còn không bệnh 5 năm khi có di căn hạch chậu ngoài là 26,4%, chậu trong là 29,7% . Nếu có di căn hạch chậu chung thì sống còn không bệnh 5 năm là 0% (khác biệt không ý nghĩa thống kê p=0,9708).
Theo số lượng hạch di căn, sống còn không bệnh 5 năm đối với trường hợp có di căn 1 hạch là 27,3%, giảm xuống còn 16,7% nếu có di căn 2 hạch và còn 14,8% nếu di căn nhiều hơn 2 hạch (khác biệt không ý nghĩa thống kê p=0,569).
Với các phác đồ xạ trị tiền phẫu và phẫu thuật, Atlan [7] ghi nhận sống còn không bệnh 5 năm ở các trường hợp không có di căn hạch chậu là 91% giảm còn 55% nếu có di căn hạch chậu. Sống còn không bệnh 5 năm khi di căn 1 hạch là 60% so với 51% khi di căn nhiều hạch. Beskow [11] ghi nhận sống còn không bệnh 5 năm khi không có di căn hạch chậu là 92% so với có di căn hạch chậu là 38%.
Các trường hợp điều trị phẫu thuật đầu tiên, các tác giả đều ghi nhận di căn hạch chậu là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng sống còn. Theo Fowler [14] tỉ lệ sống còn 5 năm là 90% nếu không có di căn hạch, 65% nếu có di căn hạch chậu 1 bên, 30% nếu có di căn hạch chậu 2 bên, 5% nếu có di căn hạch chậu chung. Sống còn không bệnh 5 năm tính chung là 80-90% khi không có di căn hạch sẽ giảm còn 40-50% khi có di căn hạch [13],[15],[31]
Điều đáng lưu ý là các tác giả ghi nhận xạ trị hậu phẫu vào hạch chậu không hay rất ít cải thiện sống còn ở những bệnh nhân có di căn hạch chậu sau mổ vì thất bại điều trị trong các trường hợp này chủ yếu là do di căn xa và đề nghị hoá trị hay hoá xạ đồng thời hậu phẫu là điều trị bổ túc cho các trường hợp này [23],[25],[27]. Một đề nghị khác là xạ trị vào hạch chậu và hạch cạnh động mạch chủ bụng hậu phẫu trong các trường hợp có di căn hạch chậu [18]. Peter III [23] phối hợp hoá trị phác đồ hoá trị Cisplatin và 5FU mỗi 3 tuần/ 1 chu kỳ trong 4 chu kỳ đồng thời với xạ trị ngoài vùng chậu tổng liều 49,3Gy/29 phân liều so sánh với xạ trị đơn thuần trong điều trị hỗ trợ ung thư cổ tử cung có di căn hạch chậu sau mổ thấy sống còn không bệnh sau 4 năm ở nhóm hoá xạ đồng thời là 80% so với nhóm xạ trị đơn thuần là 63% (p=0,003). Hiện hoá xạ đồng thời đã được xem là điều trị hỗ trợ tiêu chuẩn các trường hợp ung thư cổ tử cung giai đoạn sớm có di căn hạch chậu sau mổ ở nhiều trung tâm.
Phân tích đa biến
Phân tích đa biến cho thấy di căn hạch là yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến sống còn, sống còn không bệnh 5 năm ở các trường hợp có di căn hạch chỉ bằng ¼ các trường hợp không có di căn hạch (21,7% so với 83,4%). Các tác giả khác khi phân tích đa biến cũng thấy di căn hạch là yếu tố tiên lượng quan trong nhất ảnh hưởng đến sống còn không bệnh và cần phải có một chiến lược điều trị hiệu quả hơn cho các trường hợp này [26],[31].
GIAI ĐOẠN IIB - IIIB
Sống còn không bệnh 5 năm tính chung là 41,7%, sai số chuẩn 4,5%.
Sống còn không bệnh theo giai đoạn: xạ trị trong suất liều cao hay suất liều thấp?
Chúng tôi ghi nhận sống còn không bệnh 5 năm giai đoạn IIB là 47,3% và IIIB là 25,2%. Ferrigno [11] tổng kết xạ trị đơn thuần 190 bệnh nhân ung thư cổ tử cung bằng máy Cobalt và xạ trị trong suất liều thấp nguồn Cesium từ năm 1989 đến 1995, tổng liều vào điểm A là 78- 80 Gy, sống còn không bệnh 5 năm giai đoạn II, III lần lượt là 82,4% và 48,8%. Biến chứng trực tràng là 15,3% và bàng quang là 6,8%. Barillot [5] xạ trị 1875 bệnh nhân ung thư cổ tử cung từ năm 1970 đến 1993 kết hợp xạ trị ngoài và xạ trị trong suất liều thấp cho kết quả sống còn không bệnh 5 năm đối với giai đoạn IIB là 71% và IIIB là 59%.
Wong [31] dùng xạ trị ngoài kết hợp với xạ trị trong suất liều cao thấy sống còn không bệnh 5 năm đối với giai đoạn IIB và IIIB lần lượt là 67,8% và 44,8%. Kim [17] so sánh giữa xạ trị trong suất liều thấp và xạ trị trong suất liều cao trong điều trị ung thư cổ tử cung thấy sống còn toàn bộ của các bệnh nhân được xạ trị trong suất liều thấp ở các giai đoạn II,III lần lượt là 61,9% và 35,7% so với xạ trị trong suất liều cao là 58,3 và 43,8 (p> 0,05). Các biến chứng muộn ở 2 nhóm có khác biệt nhưng không có ý nghĩa thống kê. Petereit [26] so sánh điều trị ung thư cổ tử cung bằng xạ trị ngoài kết hợp xạ trị trong suất liều thấp (191 bệnh nhân) với suất liều cao (173 bệnh nhân), kết quả không khác biệt về tỉ lệ sống còn toàn bộ, sống còn không bệnh, kiểm soát vùng chậu, di căn xa.
Sống còn không bệnh theo kích thước bướu
Kích thước bướu là yếu tố tiên lượng rất quan trọng ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Chúng tôi ghi nhận kết quả sống còn không bệnh 5 năm đối với bướu 1cm, từ 2 đến dưới 4cm, 4 đến dưới 6cm và trên 6cm lần lượt là 100%, 44,2%, 40,7% và 27,7%. Các tác giả đều thấy kích thước bướu là yếu tố tiên lượng rất quan trọng độc lập với giai đoạn. Lorvidhaya [18] tổng kết 2053 trường hợp ung thư cổ tử cung xạ trị ngoài kết hợp với xạ trị trong suất liều cao ghi nhận sống còn không bệnh 5 năm đối với bướu >3cm là 79,1%, bướu 3-6cm là 51,1% và bướu trên 6cm là 44,4% cho tất cả các giai đoạn.
Sống còn không bệnh theo dạng đại thể và vi thể
Chúng tôi ghi nhận dạng đại thể thâm nhiễm có tiên lượng xấu hơn các dạng khác nhưng khác biệt không có ý nghĩa thống kê.
Sống còn không bệnh sau 5 năm của carcinôm tế bào gai là 41,1% không khác biệt so với carcinôm tế bào tuyến là 43,3%. Điều này phù hợp với các ghi nhận của các tác giả trong và ngoài nước không thấy khác biệt về sống còn giữa carcinôm tế bào gai và carcinôm tuyến trong tất cả các giai đoạn của ung thư cổ tử cung [4, 9,15,23].
Phân tích đa biến
Giai đoạn lâm sàng và kích thước bướu là 2 yếu tố tiên lượng độc lập phù hợp với các tác giả trong và ngoài nước và đây là cơ sở quan trọng để lựa chọn phác đồ điều trị.
QUAN ĐIỂM HIỆN NAY : HÓA XẠ ĐỒNG THỜI
Cuối năm 1999, Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ công bố kết quả của 5 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên trên số lượng lớn bệnh nhân cho thấy hoá xạ đồng thời giảm tái phát 30-50%, tăng tỉ lệ sống còn ở những bệnh nhân ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa tại chỗ-tại vùng. Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ khuyến cáo nên dùng hoá xạ đồng thời điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn tiến xa.
KẾT LUẬN
GIAI ĐOẠN IB - IIA:
Điều trị
Tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn của bướu với xạ trị tiền phẫu là 91,8%, phụ thuộc vào kích thước, giai đoạn , nhưng không phụ thuộc vào phương pháp xạ trị tiền phẫu.
Tỉ lệ di căn hạch chậu là 19,1%, phụ thuộc kích thước bướu, giai đoạn nhưng không phụ thuộc giải phẫu bệnh.
Tai biến biến chứng phẫu thuật gồm tổn thương niệu quản 0,7%, chảy máu sau mổ 0,7%, nhiễm trùng 1,1%, thoát vị thành bụng 0,7%. Biến chứng của xạ trị gồm viêm trực tràng 1,1% , viêm bàng quang 0,4%.
Sống còn
Sống còn không bệnh 5 năm là 73,3%. Sống còn toàn bộ 5 năm là 84,7%.
Sống còn không bệnh phụ thuộc kích thước bướu, giai đoạn nhưng không khác biệt giữa carcinôm tế bào gai và carcinôm tuyến.
Kết quả giải phẫu bệnh của bướu và hạch sau mổ là yếu tố rất quan trọng ảnh hưởng đến sống còn không bệnh, trong đó di căn hạch là yếu tố quan trọng nhất.
Phân tích đa biến cho thấy nếu có di căn hạch sống còn không bệnh 5 năm giảm còn ¼ so với không có di căn hạch.
GIAI ĐOẠN IIB - IIIB:
Sống còn không bệnh 5 năm tính chung là 41,7%.
Xạ trị ngoài với máy Cobalt, và hiện nay với máy gia tốc vứa được trang bị, và xạ trị trong suất liều cao đảm bảo về mặt kỹ thuật, ít biến chứng , nâng cao hiệu quả điều trị
Giai đoạn lâm sàng và kích thước bướu là 2 yếu tố tiên lượng độc lập: Sống còn không bệnh 5 năm giai đoạn IIB: 47,6%, IIIB: 25,2% (p=0,0036). Sống còn không bệnh 5 năm đối với bướu 1 cm là 100%, 2-4cm là 63,3%, 4-6cm là 42,8% và >6cm là 33,2% (p=0,0004).
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TIẾNG VIỆT
1. Nguyễn Chấn Hùng, Nguyễn Mạnh Quốc, Phó Đức Mẫn, Nguyễn Quốc Trực, (1998), "Kết quả ghi nhận ung thư quần thể tại TPHCM 1997", Y học TPHCM, số đặc biệt chuyên đề Ung Bướu học; 2(3), tr. 11 - 19.
2. Nguyễn Minh Hùng, Nguyễn Quốc Trực, Phạm Quốc Cường, Phạm Văn Bùng, Nguyễn Văn Tiến ,(1999), "Di căn hạch chậu của ung thư cổ tử cung giai đoạn xâm lấn sớm (IB-IIA)". Y học TPHCM, số đặc biệt chuyên đề Ung Bướu học, 3(4), tr. 257-262.
3. Lê Anh Phương, Lê Phúc Thịnh, Lưu Văn Minh, Nguyễn Viết Đạt, Trần Tấn Phú, Vũ Ngọc Thành, Trần Đặng Ngọc Linh, Nguyễn Chấn Hùng, (2000), "Xạ trị trong tiền phẫu ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-IIA". Y học TPHCM, số đặc biệt chuyên đề Ung Bướu học, 4(4), tr. 325-332.
4. Phan Thế Sung, (2003), "Xạ trị tiền phẫu ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-IIA bằng xạ trị trong nạp nguồn sau suất liều cao". Luận văn tốt nghiệp chuyên khoa cấp I Ung thư học Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh.
5. Nguyễn Sào Trung, Nguyễn Quốc Trực, Lê Phúc Thịnh, Lưu Văn Minh, Vũ Văn Vũ, Trần Đặng Ngọc Linh, Nguyễn Đỗ Thuỳ Giang, (2004), "Khảo sát kết quả điều trị ung thư cổ tử cung giai đoạn IB-IIA sang thương ?4cm", Y học TPHCM, số đặc biệt chuyên đề Ung Bướu học, 8(4), tr. 400-411.
6. Nguyễn Quốc Trực, Phạm Văn Bùng, Phạm Quốc Cường, Nguyễn Minh Hùng, Nguyễn Văn Tiến, (1999), "Tai biến và biến chứng phẫu thuật Wertheim-Meigs". Y học TPHCM, số đặc biệt chuyên đề Ung Bướu học, 3(4), tr. 263-269.
TIẾNG ANH
7. Atlan D, Touboul E, Deniaud-Alexandre E, Lefranc JP, Antoine JM et al,(2002), "Operable stages IB and II cervical carcinomas: A retrospective study comparing preoperative uterovaginal brachytherapy and postoperative radiotherapy", Int J Radiat Oncol Biol Phys, 54(3), pp.780-93.
8. Ayhan A,Baykal C, Demirtas E, Yuce K ,(2004), "A comparision of FIGO stage IB adenocarcinoma and squamous cell carcinoma", Int J Gynecol Cancer; 14(1), pp. 279-285.
9. Balega J, Micheal H, Hurteau J, Moore DH, Santiesteban J, Sutton GP, Look KY, (2004), "The risk of nodal metastasis in early adenocarcinoma of the uterine cervix", Int J Gynecol Cancer, 14(1), pp.104-109.
10. Barillot I, Horiot JC, Pigneux J, Schraub S, Pourquier H, Daly N, Bolla M, Rozan R, (1997), "Carcinoma of the intact uterine cervix treated with radiotherapy alone: A French cooperative study: Update and multivariate analysis of prognostic factors", Int J Radiat Oncol Biol Phys, 38(5), pp. 969-978.
11. Beskow C, Arren-Cronqvist AK, Franath F, Frankendal B, Lewensohn R, (2002), "Pathologic complete remission after preoperative intracavity radiotherapy of cervical cancer stage IB and IIA is a strong prognosis factor for long term survival: Analysis of the Radiumhemmet data 1989-1991", Int J Gynecol Cancer, 12(1), pp.158-170.
12. Decker MA, Burke II JJ, Gallup DG, Silverio RW, Weems D, Duttenhaver J, Purcell D, (2004), "Completion hysterectomy after radiation therapy for bulky cervical cancer stages IB,IIA, and IIB: Complications and survival rates", Am J Obs Gynecol, 191(3), pp. 654-660.
13. Eifel PJ, Berek JS, Thigpen JT, (2001), "Cancer of the cervix, vagina and vulvar". Cancer: Principles and Practice of Oncology edited by DeVita VT, Hellman S, Rosenberg SA. Lippincott - Williams and Wilkins company, 6th edition 2001, V2, pp. 1526 - 1573.
14. Fowler JM, Montz FJ (1994), "Malignancies of the uterine cervix", Practical Oncology edited by Cameron RB. Appleton & Lange company, 1st edition 1994, pp. 364 -376.
15. Hatch KD, Fu YS, (1998), "Cervical and vaginal cancer", Novak's Gynecology edited by Berek JS, Adashi EY, Hillard PA. Williams and Wilkins company, 12th edition 1998, pp.1111 - 1141.
16. Jhingran A, Eifel PJ, (2000), "Perioperative and postoperative complications of intracavity radiation for FIGO stage I-III carcinoma of the cervix", Int J Radiat Oncol Biol Phys, 46(5), pp.1177-1183.
17. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, Muderspach LI, Chafe WE, Sugg III CL, Walker JL, Gersell D, (1999), "Cisplatin, Radiation, and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma", The New Eng J Med , 340(15), pp.1154-1161.
18. Kodaira T, Fura N, Nakanishi T, Kuzuya K, Sasaoka M, Tachibana H, Furutani K, (2004), "Long term clinical outcomes of postoperative pelvic radiotherapy with or without prophylactic paraaortic irradiation for stage I-II cervical carcinoma with positive lymph node", Am J Clin Oncol, 27(2), pp.140-148.
19. Mundt AJ, Waggoner S, Herst A, Rotmensch J, (1999), "Preoperative intracavity brachytherapy in early stage cervical carcinoma", Am J Clin Oncol,22(1),pp.73-77
20. Perez CA (1997), "Uterine cervix", Principles & Practice of Radiation Oncology edited by Perez CA & Brady LW. Lippincott - Raven publisher, 3rd edition 1997, pp.1733 - 1834.
21. Perez CA, Grigsby PW, Nene SM, Camel HM, Galakatos A, Kao MS, Lockett MA, (1992), "Effect of tumor size on the prognosis of carcinoma of the uterine cervix treated with radiation alone", Cancer, 69 (11), pp.2796 - 2806.
22. Perez CA, Grigsby PW, Camel HM, Galakatos A, Mutch D, Lockett MA, (1995), "Irradiation alone or combined with surgery in stage IB, IIA, and IIB carcinoma of the uterine cervix: update for nonrandomized comparison", Int J Radiat Oncol Biol Phys, 31(4), pp.703-716.
23. Peter III WA, Liu PY, Barrett II RJ, Stock RJ, Monk BJ, Berek JS, Shouhami L, Grigsby P, Gordon W, Albert DS, (2000), "Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compare with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high risk early stage cancer of the cervix", Journal of Clinical Oncology, 18(8), pp.1606-1613.
24. Resbeut M, Cowen D, Viens P, Noirclerc M, Perez T, Gouvernet J, Delpero JR, Gamerre M, Boubli L, Houvenaeghel G, (1994), "Concomitant chemoradiation prior to surgery in treatment of advanced cervical carcinoma", Gynecol Oncol, 54(1), pp.68 - 75.
25. Souhami L, Seymor R, Roman TN, Stanimir GW, Trudeau M, Clark BG, Freeman CR, (1993), "Weekly Cisplatin plus external beam radiotherapy and high dose rate brachytherapy in patients with locally advanced carcinoma of the cervix", Int J Radiat Oncol Biol Phys, 27(4), pp.871 -878.
26. Stehman FB, Perez CA, Kurman RJ, Thigpen JT (2000), "Uterine cervix", Principle and practice of gynecology oncology edited by Hoskins WJ, Perez CA, Young RC. Lippincott Williams and Wilkins company, 3rd edition 2000, pp.841-918.
27. Thomas GM, Stehman FB, (1994), "Early invasive disease: Risk assessment and management", Seminars in Oncology , 21(1), pp.17-24.
28. Trattner M, Graf AH, Lax S, Frostner R, Dandachi N, Haas J, Pickel H, Reich O, Staudach A, Winter R, (2001), "Prognostic fators in surgically treated stage IB-IIB cervical carcinomas with special emphasis on the importance of tumor volume", Gynecol Oncol, 82, pp.11-16.
29. Tsai CS, Lai CH, Wang CC, Chang JT, Chang TC, Tseng CJ, Hong JH, (1999), "The prognostic factors for patients with early cervical cancer treated by radical hysterectomy and postoperative radiotherapy", Gynecol Oncol, 75, pp.328-333.
30. Werner - Wasik M, Schmid CH, Bornstein L, Ball HG, Smith DM, Madoc - Jones H, (1995), "Prognosis factors for local and distant recurrence in stage I & II cervical carcinoma", Int J Radiat Oncol Biol Phys, 32(5), pp.1309 - 1317.
31. Yeh SA, Leung SW, Wang MS, Chen HC, (1999), "Postoperative radiotherapy in early stage carcinoma of the uterine cervix: Treatment results and prognostic factors", Gynecol Oncol, 72, pp.10-15.
