Biểu hiện lâm sàng:
- Tổn thương xương: do sự tăng sinh của những tế bào u và sự hoạt hoá các tế bào tiêu xương gây nên. Vị trí tổn thương thường là xương sọ, xương đòn, xương ức, xẹp đốt sống dẫn đến hội chứng ép dễ thần kinh cột sống. Đau xương là biểu hiện hay gặp nhất, chiếm 70%.
- Tăng canxi máu do hậu quả của sự tiêu xương, đôi khi gây tình trạng cấp cứu.
- Nhiễm trùng: viêm phổi, viêm đường tiết niệu… do giảm khả năng miễn dịch.
- Suy thận: do tăng canxi máu, do tổn thương cầu thận, tăng nhiễm toan thận vì tăng axit uric, sự nhiễm trùng tái phát nhiều lần. Ngoài ra, còn tổn thương ống thận do có quá nhiều protein trong ống thận, biểu hiện là protein niệu, giảm natri niệu.
- Thiếu máu: do sự xâm lấn của tế bào u và tuỷ ức chế chất tạo huyết, và do những yếu tố tại khối u sinh ra. Ngoài ra còn có hiện tượng tan huyết nhẹ, thiếu máu hồng cầu to, giảm bạch cầu hạt và giảm tiểu cầu.
- Triệu chứng thần kinh: tuy ít gặp, song có biểu hiện như mệt mỏi, rối loạn thị giác, bệnh lý võng mạc. Tổn thương xẹp đốt sống sẽ gây nên ép tuỷ, đau kiểu rễ, đại tiểu tiện không tự chủ vì mất khả năng kiểm soát bàng quang và đường ruột. Bệnh lý đa dây thần kinh và giác quan vận động, hội chứng ép tuỷ do gẫy xương bệnh lý.
- Chảy máu: do rối loạn chức năng tiểu cầu, tổn thương nội mạch.
- Mặc dù tế bào plasma có ở khắp nơi trong cơ thể, song khối u lan chủ yếu vào xương và tuỷ. Đôi khi hạch to lách to, gan to.
Cận lâm sàng:
- Máu: thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, tăng tốc độ máu lắng, thiếu hụt đông máu, giảm chức năng tiểu cầu, tăng độ nhớt của máu.
- Tuỷ xương: tương bào tăng trên 15% với hình thái không điển hình, dạng non và nhiều nhân.
- Sinh hoá: thấy tăng canxi máu, tăng axit uric, tăng globulin máu, giảm albumin máu, tăng ure máu, protein niệu.
- Miễn dịch: điện di protein huyết thanh, 75% bệnh nhân thấy dải đơn dòng IgG 50%, IgA 25%. Điện di nước tiểu thấy chuỗi nhẹ trên 50%. Điện di miễn dịch có thể thấy globulin miễn dịch đơn dòng.
- X-quang thấy tổn thương tuỷ xương, loãng xương, gãy xương ở các vị trí như xương sọ, cột sống, xương sườn.
Cách chẩn đoán: dựa vào ba triệu chứng cổ điển:
- Tăng tế bào plasma trong tuỷ xương (10%)
- Tổn thương tiêu xương
- Có IgM trong nước tiểu hoặc trong huyết thanh
- Trong trường hợp không có tổn thương xương mà tế bào plasmocyte tăng sinh trong tuỷ xương, việc chẩn đoán vẫn được xác định.
Điều trị:
- Hoá trị liệu: để kiểm soát sự tiến triển của bệnh. Melphalan (hoặc Cyclophosphamid, hoặc Clorambucil) kết hợp với prednisolon.
- Điều trị triệu chứng, phòng những biến chứng nguy hiểm
--------------------------------------------------------
Đa u tuỷ xương
I. Đại cương(Multiple Myeloma/ Myelomatosis/ Multiple Myeloma/ Kahler: do Kaler mô tả một số biểu hiện lâm sàng)/ Neoplastic-monoclonal proliferation of bone marrow plasma cells.
1. Định nghĩa :
Đa u tuỷ xương là bệnh ung thư tương bào (Plasma cells), thuộc tuỷ xương với sự có mặt của tổn thương xương, tăng tương bào non, xuất hiện protein đơn dòng trong huyết tương và nước tiểu, đau xương, tăng Ca++ máu và thiếu máu. Đa u tuỷ là một thể tuỷ của ung thư tương bào (plasma cell - neoplasma).
2. Dịch tễ học:
- Bệnh có liên quan đến HLA - CW2
- Tỷ lệ : 3-4 bệnh nhân / 100 000 nguoi
- Tuổi trên 65 chiếm 8/ 100 000
- Nam/ nữ: 3/2 và 1 : 1 (WHO 2001).
- Thể IgG: 60 %
- Thể IgA: 20%
- Thể u?i nh? (Bence –Jones): 18%
-Thể hiếm 2%: IgD, IgE, IgM, biclonal, không ti?t, không sản xuất
3. Bệnh sinh học : (Pathogenesis)
Bệnh với các biểu hiện bệnh lý : khuyết và lo•ng xương, giảm sinh tuỷ, tăng tương bào tại tuỷ xương, tăng độ nhớt máu, tăng protein đơn dòng, giảm chức năng thận hoặc suy thận.
Cơ chế bệnh sinh của các rối loạn trên đây là do :
- Thiếu máu thứ phát : Do tăng sinh tương bào chèn ép tạo máu, do tăng bài tiết các cytokin (IL-6, IL-I, TNF ab) ức chế tạo máu; do suy thận...
- Tổn thương xương thứ phát do tăng sản xuất IL-Ib; TNFb; IL-6.
- Suy thận thứ phát do protein Bence-Jone lắng đọng ở tổ chức kế cận của thận do tăng Ca++, do tăng độ nhớt máu, giảm tuần hoàn thận, do tăng acid uric máu.
- Do rối loạn nhiễm sắc thể : 70% có karyotype phức hợp : Monosomy và trisomy (thể đơn, thể 3 NST).
- Máu ngoại vi thay đổi : thiếu máu, rối loạn đông cầm máu, giảm bạch cầu, tiểu cầu, tăng tế bào plasma, tăng B đơn dòng tương bào (Precursors of Plasma cells).
- Thay đổi thành phần protein huyết tương: tăng Protein, tăng g-globulin, tăng Ig đơn dòng, giảm Ig bình thường, giảm albumin, tăng protein C, IL-6, b2 microglobuline.
II. Biến đổi di truyền
1.Những trao đổi đoạn thường gặp (25-30%)
Biến đổi NST
t(11;14) /cyclinD1;IgH 25-30%
t(4;16) /IgH; MAF/ 20-25%
t(4;14) /FGFR3;/IgH 20-25%
2. Những trao đổi đoạn hiếm gặp ( <5%)
Biến đổi NST Gen
t(6;14) /IRF4;IgH/
t(8;14) /myc;IgH/
t(8;22) /myc;IgL/
t(9;14) /PAX;IgH/
t(14;18) /IgH;myc/
3. mất đoạn (15- 50%)
Mất đoạn
del(13)(q14-25)
del(17)(p13)
del(16)
Gen N-Ras làm tăng nồng độ Protein P21 có tiên lượng xáu
Tăng gen C-myc thì ác tính hơn 30 % có đột biến gen chống ung thư P53
Monosomy, trisomy: 1,11,14 T(8,14); t (11,14)
4. Lâm sàng :
4.1. Các biểu hiện bệnh lý xương :
- Đau xương, đau các xương dẹt như đốt sống lưng, xương sườn, xương sọ, xương bả vai, xương chậu, xương đùi, xương đòn. Đau xương chiếm 60% tổng số bệnh nhân.
Nguyên nhân đau do tương bào thâm nhập vào xương, do tăng một số cytokin gây đau như TNFb, IL-Ib, IL-6, do loãng xương, làm xương dễ gẫy, nhất là các xương dài : xương đùi, cánh tay, xương sườn.
4.2. Biểu hiện thiếu máu :
- Có thiếu máu vừa hoặc nhẹ như giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu, có thể có xuất huyết.
- Tăng huyết áp do độ nhớt của máu tăng, do tăng protein huyết tương.
4.3. Toàn thân có thể gày sút, mệt mỏi, suy nhược, giảm cân.
4.4. Thận : Có biểu hiện giảm thiểu chức năng thận : đái ít, phù... 4.5. Gan to (40%), lách to (15%)
4.6. Bệnh nhân thường bị nhiễm trùng vì không có g-globulin MD bình thường.
5. Xét nghiệm
5.1. Máu :
- Thiếu máu : Số lượng hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu giảm
- Có thể có tăng tương bào
- Độ nhớt máu tăng, có hồng cầu chuỗi tiền (H.1).
5.2. Tuỷ :
Chọc tuỷ hoặc sinh thiết tuỷ thấy tăng tương bào, tương bào thâm nhiễm xương, lấn át tổ chức tạo máu, có thể thấy tương bào tập trung thành hình cụm (H.2).
Tăng tương bào trong tủy có giá trị cao cho chẩn đoán : nghi ngờ khi tăng trên 10%, xác định chắc chắn khi tăng > 30%.
5.3 Sinh thiết tuỷ xương:
Tăng sinh ác tính dòng Plasmo
5.4. Sinh hoá máu - nước tiểu
- Canxi máu tăng, chiếm 25% số bệnh nhân
- Nước tiểu : Ca++ tăng, protein niệu B. Jone tăng
- Uré máu : tăng > 14mol/lít
- Creatinin : tăng > 20% các trường hợp.
- Có thể có tắc nghẽn tĩnh mạch (thrombosis).
- Protein máu tăng, có khi tăng tới 120-130g/lít.
5.5. Xét nghiệm miễn dịch :
- Có kháng thể đơn dòng : IgG, IgA hoặc giây nặng (H); giây nhẹ (L) hoặc K hoặc Lamda (l).
- XN các dấu ấn màng : CD38+, CD19+, CD20+, CD10+
5.6. Điện quang :
Hình ảnh khuyết xương thấy rõ ở xương sọ (H.3a), các ổ loãng xương của xương đùi làm xương dễ gãy (H.3b), có thể gặp hình ảnh xẹp đốt sống thắt lưng (H.3c).
Ngoài ra còn gặp hình ảnh lo•ng xương chậu, xương sườn và các xương khác.
6. Chẩn đoán :
6.1. Chẩn đoán xác định :
A. Tiêu chuẩn chẩn đoán.
1. Tiêu chuẩn của Bart-Barlogie 1995
a. Tiêu chuẩn chính
- Có u tương bào trên sinh thiết tuỷ hoặc ở một tổ chức.
- Các tế bào thuộc dòng tương bào > 30% trong tuỷ.
- Protein M tăng trong máu hoặc nước tiểu
- + IgG > 3,5g/dl hoặc
- + IgA > 2 g/dl hoặc
- + chuỗi nhẹ > 1g/ 24h trong nước tiểu.
- Các tế bào thuộc dòng tương bào 10- 30% trong tuỷ
- Protein M tăng dưới mức trên
- Tổn thương tiêu xương trên phim Xquang
- Giảm Ig bình thường trong máu: IgM <> 10% ở tuỷ xương.
- Tổn thương tiêu xương điển hình.
- protein M > 3g/dl trong máu hoặc có mặt protein M trong nước tiểu
Khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn thì chẩn đoán xác định.
3. Tiêu chuẩn theoTubiana N 1993 (Hematology)
- Tế bào:
- Tương bào > 10% ở tuỷ.
- Sinh thiết tuỷ có u tương bào.
- Có protein M trong máu
- Có protein Bence-Jones niệu
6.2. Chẩn đoán phân biệt :
- Lao xương : Đây là trường hợp dễ nhầm nhất, bệnh nhất có thiếu máu, sốt, giảm cân, có thể thấy tăng tương bào, nhưng khi có tăng protein đơn dòng, các Ig trong giới hạn bình thường hoặc tăng.
- Ung thư di căn tủy : Trường hợp này sinh thiết tủy cho kết quả tế bào di căn, không phải tương bào.
- Hội chứng tăng sinh tủy : CML, đa hồng cầu, tăng tiểu cầu nguyên phát đều không có tăng tương bào và protein đơn dòng.
- Suy tủy - Rối loạn sinh tủy : Không có tăng tương bào, không có huyết xương, tủy mô hóa (suy tủy), tủy giảm sinh 1 hoặc 2 dòng (MDS).
6.3 Chẩn đoán thể bệnh:
U tuỷ thể tiềm ẩn:
Protein M huyết thanh > 30 g/l
Plasmo >10%
Không có : Thiếu máu, suy thận, tổn thương xương
Leucemia dòng Plasmo:
Lâm sàng: Tương tự Leucemia cấp
Tăng Bạch cầu, tương bào
Tiên phát hoặc thứ phát sau Đa u tuỷ.
Thường gặp đa u tuỷ xương ngoài tuỷ
Điều trị bằng phác đồ VAD tốt.
Dạng không tiết: 2-3%
Có Biểu hiện đau xương
Không có Protein M huyết thanh và nước tiểu
Có thâm nhiễm Plasmocyte tuỷ xương, ± bất thường Ig vả Protid máu.
IgD: (2%):
Rờt ác tính, thường ngoài tuỷ
Protein thấp, Protein bence Jone (+)
IgD tăng cao.
Thể Xơ cứng tuỷ:
Phì đại tổ chức, biến đổi da; bệnh lý đa dây thần kinh.
Bệnh nội tiết
Có Protein M huyết thanh
U Tuỷ đơn độc:
U tuỷ qua sinh thiết; Lo•ng xương (-)
Không có Protein M huyết thanh
Điều trị rất tốt bằng xạ trị tiên llượng sống > 10 năm.
Ngoài Tuỷ:
Hô hấp, Thàn kinh trung ương
Protein M huyết thanh > 30 g/l, niệu
sinh thiết; Lo•ng xương (-)
Tia xạ
Đa u tuỷ chuỗi nhẹ (15%):
Protein M huyết thanh; định lượng Ig bình thường.
Chuỗi nhẹ Kappa; lamda
Thường có tổn thương thận nên tiên lượng xấu, thời gian sống 1-2 năm.
7. Diễn biến và Tiên lượng : thường diễn biến qua 3 giai đoạn :
- Giai đoạn không có triệu chứng : Giai đoạn im lặng.
- Giai đoạn có triệu chứng lâm sàng : Giai đoạn này thay đổi nhiều, khi tăng, khi giảm (H. 4).
- Giai đoạn thường xuyên có tái phát : Các rối loạn đều tăng và dao động
Tiên lượng: Các yếu tố tiên lượng xấu:
Protein máu tăng cao; Albumin máu giảm
Tăng nhiều Plasmocyte
CRP > 6
Rối loạn chức năng thận, suy thận
Giảm nhiều các dòng máu.
8. Điều trị
8.1. Điều trị hỗ trợ:
1.1. Thiếu máu: Truyền KHC; Erythropoietin: 6000-30000đv/tuần
1.2. Chăm sóc chức năng thận:
+ Truyền dịch: 2-3 lít/ngày, (Td ĐGĐ, Ca); Dexamethazon* : 32mg - 40mg/ngày - TM - Trong 4 ngày.
1.3. Phòng và chống huỷ xương:
+ Biphosphonate: Aredia: 90mg/ngày/tháng x 12 tháng.
+ Palidomide ( Zomerta 4mg/3 tuần x 8-12 đợt.)
1.4. Chống ép tuỷ:
+ Dexamethazon: 32mg - 40mg/ngày - TM - trong 4 ngày; Phẫu thuật; Tia xạ.
1.5. Tăng độ nhớt máu: Trao đổi huyết tương.
8.2. Điều trị đặc hiệu:
2.1. Melphalan ± Prednisolon (MP): 1 tháng/đợt x 6-8 đợt; thời gian sống thêm khoảng 3 năm, lui bệnh đạt 50%.
Mel: 6 -8 mg/m2/ngày x 7 ngày, Pred: 80mg/ngày x 7 ngày.
2.2. Cyclophosphamid +/- Prednisolon:
Phác đồ thường dùng cho các bệnh nhân có số lượng BC hạt trung tính <> 2.
+ Vincristin (V); Adriamycin (A); Prednisolon (P); BCNU (B) (Carmustine)
2.5: VMCP :
+ V: 1mg/m2/ngày, ngày 1 + V: 6mg/m2/ngày, ngày 1 - 4 + C: 152mg/m2/ngày, ngày 1-4+ P: 60mg/m2/ngày, ngày 1 - 4
2.6 VBAP:
+ V: 1mg/m2/ngày, ngày 1+ B: 30mg/m2/ngày, ngày 1+ A: 30mg/m2/ngày, ngày 1 + P: 60mg/m2/ngày, ngày 1 - 4
* Có thể thay thế BCNU bằng Cyclophosphamid
2.7. Dexamethazon liều cao:
Chu kỳ 35 ngày, nghỉ giữa 2 đợt là 2 tuần.
Chỉ đinh:
- Trường hợp có độc HC đối với TB (giảm BC nặng…)
- BN suy thận.
D: 40mg/ngày, ngày 1- 4, 9 - 12, 17 - 20.:
Các phác đồ điều trị mới:
Thalidomid + Dexamethazon
Thalidomid dùng với liều khởi đầu là 50 - 100 mg/ đêm tăng dần 50 - 100 mg mỗi tuần và cố gắng duy trì liều 600 mg/ ngày.
Ghép tế bào gốc:
Tự thân 1 lần: đạt lui bệnh 42% trong đó 10 % sống thêm > 7 nămkhỏi bệnh, 21 % sống 7 năm.
Tự thân 2 lần: đạt lui bệnh 50% trong đó 20 % sống thêm > 7 nămkhỏi bệnh, 42 % sống 7 năm.
Ghép tuỷ đồng loại.
Bortezomid ( Velcade) 6-8 đợt.....
Thuốc điều hoà miễn dịch:
IL2; IFN gamma...
8.3. Theo dõi điều trị.
- Tổng phân tích máu*: sau điều trị 1 tuần và trước điều trị đợt tiếp.
- Tuỷ đồ *: 6 tháng/lần.
- Chức năng gan, thận:
- Sinh hoá khác: Điện di protêin, Acid uric, điện giải đồ, Canxi máu, protein nước tiểu.
- Định lượng Ig bệnh lý: 1 lần/3 - 6 tháng.
- X quang xương*: 1 lần/6 tháng
- HC lưới, Fe, Ferritin máu khi điều trị EPO.
